七月，朱元璋亲率大军至鄱阳湖，与陈友谅决战。开战第一天，徐达冲锋在前，率部下击退敌军前锋部队，杀敌一千五百余人，缴获一艘大船。俞通海等将发起火攻，烧掉敌船二十余艘。徐达战船着火，敌军乘势反攻。徐达奋不顾身，带头扑灭大火，拼死搏战，与朱元璋派来的援兵一起杀退敌军。

两军于湖上相持不下。朱元璋担心张士诚乘虚进犯，便命徐达连夜回应天负责守备。徐达在应天修城备粮，整顿士卒，警惕防守，使朱元璋得以无后顾之忧。

鄱阳湖一战长达三十六天之久。朱元璋依靠火攻终于大胜敌军。陈友谅在激战之中被飞箭射死，全军失去主帅，溃退回武昌。

年（元至正二十四年）正月，朱元璋在应天自立为吴王，设置百官，建中书省，以李善长为右相国，徐达为左相国，常遇春、俞通海为平章政事。

朱元璋从起兵以来，部下将帅中最著名者有三人，第一位就是徐达，其余两人是常遇春、邵荣。

朱元璋消灭了兵强地广、雄踞长江上游的陈友谅，解决了四面的强敌，自己的军力地盘也更加壮大。他的下一个进攻目标，便是割据东吴的张士诚。

张士诚是淮南泰州（今江苏泰县）人。泰州靠海，居民都晒盐维生。张士诚兄弟几人从小到大，是靠撑船贩卖私盐混光景。他为人仗义疏财；是当地私盐贩子的头目。地方上的大户和官府常常欺侮勒索盐船，人们早就怨恨在心。年，张士诚趁着天下义军蜂起的形势，带着兄弟朋友共十八位壮士，举事造反。贫苦农民、盐民、无业游民群起风从，很快攻下泰州、高邮，占据了三十六个盐场。张士诚自称诚王，国号大周。

经过六七年的扩张经营，张士诚占地两千余里，盛产粮食，又有鱼盐桑麻之利，人口众多，最为富庶。但他生性持重，待人宽和，遇事缺乏主见，只想守住自己的地盘，无甚大的野心。他手下的武将文臣，大多是当年穷困潦倒的江湖朋友。如今有了地盘，成了气候，这些人个个贪图享乐，争着修房子建园子，平日里更是伎优声色，歌舞宴乐，已经很快地腐化败落了。

从元至正十六年（）起，朱元璋便与张士诚接境，双方互相攻伐，大小冲突不断，僵持了近十年时间。由于朱元璋以全力对付陈友谅，所以对张士诚基本上取守御之态。